Прогнозування біологічної дії екзофункціональних піридопіримідинів та їх анельованих аналогів

Received: April 03, 2017
Accepted: April 03, 2017
Authors: 
I. В.Дяченко, В. І. Зварич, М. В.Стасевич, А. I. Васькевич, М. В.Вовк

Інститут органічної хімії НАН України,
відділ механізмів органічних реакцій
Національний університет “Львівська політехніка”,
кафедра технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології

Реалізовано комп’ютерний прогноз біологічної активності екзофункціональних
піридопіримідинів та їх гетероанельованих аналогів із застосуванням програми PASS
Online. Проведено комп’ютерну (in silico) оцінку афінності такого типу систем при
використанні молекулярного докінгу, яка була порівняна із відповідними значеннями
аденозин-5’-трифосфату та відомого протипухлинного агенту – 3-метил-1,6-дифеніл-8-
(тіофен-2-іл)піридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[4,3-а]піримідин-5(1Н)-ону. Встановлено, що для
запропонованих піридопіримідинів найвищий рівень зв’язування (-8.0…-10.4) виявлено
до сімейства нерецепторних тирозинкіназ СDK2 (код білка 1HCK). Продемонстровано,
що синтезовані нові системи відзначаються більшим значенням скорингової функції
Gscore порівняно із модельними об’єктами. The computer prediction of biological activity of substituted pyridopyrimidines and their
annelated heteroanalogues by the program PASS Online was implemented. The computer (in
silico) estimation of affinity of this systems type using molecular docking was carried out. The
affinity was compared with the corresponding values of adenosine-5’-triphosphate and known
anticancer agent – 3-methyl-1,6-diphenyl-8-(thiophen-2-yl)pyrido[2,3-d][1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyrimidin-5(1H)-one. It is established that the proposed pyridopyrimidines have highest level
of binding (-8.0...-10.4) to the family of non-receptor tyrosine kinases SDK2 (protein code
1HCK). It was demonstrated that new synthesized systems have higher significance scoring
function Gscore, than the model objects.

1. Allen J. E. Dual Inactivation of Akt and ERK by TIC10 Signals Foxo3a Nuclear. Translocation,
TRAIL Gene Induction, and Potent Antitumor Effects / Krigsfeld G., Patrick A. Mayes P. A. [et. al.] //
Science Translational Medicine. – 2013. – Vol. 5. – P. 171–177. 2. Jacob N. T. Pharmacophore
Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL / Lockner J. W., Kravchenko V. V.,
Janda K. L. // Angew. Chem. Int. Ed. – 2014. – Vol. 53. – P. 1–5. 3. Da Settimo A. An Approach to Novel
Fused Triazole or Tetrazole Derivatives Starting from Benzimidazo[1,2-a]quinazoline-5(7H)-one and 5,7-
Dihydro-5-oxopyrido[3’,2’:5,6]pyrimido[1,2-a]benzimidazole / Primofiore G., Da Settimo F., Pardi G.,
Simorini F., Marini A. M. // J. Heterocyclic Chem. – 2002. – Vol. 39. – P. 1007–1011. 4. Starcevic
K. Synthesis and cytostatic evaluation of pyridopyrimidobenzimidazole derivatives / Kralj M., EsterK.,
Karminski-Zamola G. // Heterocycles. – 2007. – Vol. 71. – P. 647–656. 5. Chen O. Electron-Deficient
DNA-Intercalating Agents as Antitumor Drugs: Aza Analogues of the Experimental Clinical Agent N-2[4
D imethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide / Deady L.W., Baguley B. C., DennyW.A. // J. Med. Chem. –
1994. – Vol. 37. – P. 593–597. 6. Gomha S. M. Synthesis and Cytotoxicity Evaluation of Some Novel
Thiazoles, Thiadiazoles, and Pyrido[2,3-d][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-5(1H)-ones Incorporating
Triazole Moiety / Ahmed S. A., Abdelhamid A. O. // Molecules. – 2015. – Vol. 20. – P. 1357–1376.
7. El-Gazzar A.B. A. Synthesis and Anti-Oxidant Activity of Novel Pyrimido[4,5-b]quinolin-4-one
Derivatives With a New Ring System / Gaafar A. M. // Phosphorus Sulfurand Silicon. – 2007. – Vol. 182. –
P. 2009–2037. 8. El-GazzarA.B. A. Synthesis and Antioxidant, Anti-Inflammatory, and Analgesic Activity
162
of Novel Polycyclic Pyrimido[4,5-b]quinolines / Hafez H. N., Abu-Hashem A. A., Aly A. S. // Phosphorus
Sulfur and Silicon. – 2009. – Vol. 184. – P. 379–405. 9. Bentabed-Ababsa G. Direct Metalation of
Heteroaromatic Esters and Nitriles Using a Mixed Lithium-Cadmium Base. Subsequent Conversion to
Dipyridopyrimidinones / Ely S. C.S., Hesse S., Nassar E. [et. al.] // J. Org. Chem. – 2010. – Vol. 75. –
P. 839–847. 10. Elisa L. Fernandes E. L. Cyclisation of 2-chloro-N-(2-pyridinyl)nicotinamides to 5-oxo-
5,6-dihydrodipyrido[1,2-a:3’,2’-e]pyrimidin-11-ium chlorides / Magalhães A., Paesa K. C., [et. al.] //
J. Chem. Res. – 2006. – P. 93–97. 11. Hafez N.A. A. Synthesis of bioactive polyheterocyclic ring systems as
5α-reductase inhibitors / Farghaly T. A., Al-Omar M. A., Abdalla M. M.. // Eur.J. Med. Chem. – 2010. –
V. 45. – P. 4838–4844. 12. Поройков В. В. Компьютерное предсказание биологической активности
веществ: пределы возможного // Химия в России. – 1999. – № 2. – C. 8–12.
13. http://www.pharmaexpert.ru/passonline 14. Filimonov D. Chemical similarity assessment through
multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors / Poroikov V.,
Borodina Yu., Gloriozova T. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 1999. – Vol. 39, №4. – P. 666–670.
15. Poroikov V. V. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for
non-congeneric sets of chemical compounds / Filimonov D. A., Borodina Yu.V., Lagunin A. A., Kos A. //
J. Chem. Inform. Comput. Sci. – 2000. – Vol. 40, No. 6. – P. 1349–1355. 16. Lagunin A. PASS: prediction
of activity spectra for biologically active substances / Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. //
Bioinformatics. – 2000. – Vol. 16, No. 8. – P. 747–748. 17. Поройков В. В. Компьютерный прогноз
биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых
структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды / Д. А. Филимонов //
Москва: Иридиум-пресс. – 2001. – Т. 1. – С. 123–129. 18. Anzali S. Discriminating between drugs and
nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) / Barnickel G., Cezanne B., Krug M.,
Filimonov D., Poroikov V. // J. Med. Chem. – 2001. – Vol. 4, No. 15, – Р. 2432–2437. 19. Poroikov V. Top
200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? / Akimov D.,
Shabelnikova E., Filimonov D. // SAR and QSAR in Environmental Research. – 2001. – Vol. 12, No. 4. –
P. 327–344. 20. Лагунин А. А. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных
соединений комбинированного действия / Филимонов Д. А., Поройков В. В. // Хим.-фарм. журн. –
2001. – Т. 35, № 7. – С. 28–34. 21. Poroikov V. Computer-aided prediction of biological activity spectra.
Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches to Drug Design / Filimonov D.,
Eds. H.-D. Holtje, W. Sippl // Barcelona: Prous Science. – 2001. – P. 403–407. 22. Дяченко И. В.
Конденсированные пиримидиновые системы ХIII.* Синтез и некоторые превращения 1,3-тиа-
золо(тиазино)аннелированных пиридо[3,4-d]пиримидинов / Р. И. Васькевич, М. В. Вовк // Журнал
органической химии. – 2014. – Т. 50, № 2. – С. 270−277. 23. Васькевич Р. И. Конденсированные
пиримидиновые системы ХV.* Электрофильная внутримолекулярная циклизация 2-аллил(пропаргил,
циннамил)аминопиридо[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-онов / И. В. Дяченко, А. И. Васькевич, Э. Б. Русанов,
М. В. Вовк // Журнал органической химии. – 2015. – Т. 51. № 6, P. 874–879. 24. Дяченко И. В.
Конденсированные пиримидиновые системы ХIV.* Взаимодействие 2-алкенил(алкинил)сульфанил-
пирдо[3,4-d]пиримилин-4(3Н)-онов с арилсульфенилхлоридами / А. И. Васькевич, Р. И. Васькевич,
М. В. Вовк // Журнал органической химии. – 2014. – Т. 50, № 6. – С. 858–863. 25. Friesner R. A. Extra
Precision Glide: Docking and Scoring Incorporating a Model of Hydrophobic Enclosure for Protein-
Ligand Complexes / Murphy R. B., Repasky M. P. [et. al.] // J. Med. Chem. – 2006. – Vol. 49. –
P. 6177–6196. 26. Berman H. M. Bourne:The Protein Data Bank / Westbrook J, Feng Z. [et. al.] // Nucleic
Acids Research. – 2000. – Vol. 28. – P. 235–242.