Актуальною проблемою в медицині є феномен антибіотикорезистентності, тому доцільними є розробка і впроводження нових антибіотиків або покращення транспорту вже відомих антибіотиків у клітину. Пегілювання є однією з найбільш успішних шляхів покращення доставки в клітину терапевтичних молекул, таких як білки, олігонуклеотиди та інші біомолекули.Таким чином, перспективним є введення фрагментів поліетиленгліколюу структуру антибактеріальних препаратів зі збереженням їх біологічної активності.
Об’єктом досліджень обрано енрофлоксацин, антимікробний засіб з групи фторхінолонів третього покоління, що є похідними 4-хінолону і містять в своєму складі піперазиновий цикл та атом фтору, наявність якого суттєво розширює спектр їх антибактеріальної дії.Енрофлоксацинсьогодні успішно використовується у ветеринарній медицині для лікування багатьох бактеріальних захворювань, але у зв’язку із швидким підвищенням стійкості штамів мікроорганізмів до дії антибактеріальних препаратів, актуальним є створення нових антибіотиків на основі енрофлоксацину. Наявність у молекулі антибіотика реакційноздатноїкарбоксильної групи робить можливим проведення модифікації його структури з одержанням нових сполук.
В ході створення методу одержання модифікованих енрофлоксацинів розглядались реакції: пряма естерифікація карбоксильних груп, естерифікація за реакцією Стегліха та одержання естерів через проміжне утворення хлорангідридів. Вихід пегельованого продукту при прямій естерифікації та за реакцією Стегліха не перевищував 20-25%, отже синтез пегільованого енрофлоксацину пропонується проводити через проміжне утворення його хлорангідриду.За перебігом реакції утворення пегільованого енрофлоксацину відслідковували за допомогою ІЧ-спектроскопії. Чистота продуктів за даними високоефективної рідинної хроматографії становила 98%.
Важливо при такій хімічній модифікації, щоб одержаний пегільований енрофлоксацин володів принаймні не меншими бактерицидними властивостями, ніж вихідний антибіотик. Антибактеріальну активність пегільованих сполук досліджували методом серійних розведень, з використанням культури Pseudomonasaeruginosa. Показано, що антибактеріальна активність сполук енрофлоксацину, ковалентно з’єднаних з поліетиленгліколем є вищою у порівнянні з вихідним антибіотиком.
1. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Гогова Л. М. Пегилированные лекарственные препараты:
современное состояние проблемы и перспективы // Лечебное дело. – 2005. – № 4. – С. 18–24. 2. Paola
Milla, Franco Dosio and Luigi Cattel. PEGylation of proteins and liposomes, a powerful and flexible strategy to improve the drug delivery // Current Drug Metabolism. – 2012. – Vol.13, 1. – Р. 105–119(15). 3. Gianfranco
Pasut, Mauro Sergi, Francesco M. Veronese. Anti-cancer PEG-enzymes: 30 years old, but still a current
approach // Advanced Drug Delivery Reviews, 60. – 2008. – Р. 69–78. 4. Omolo, Rahul S. Kalhapure Mahantesh Jadhav, Sanjeev Rambharose, Chunderika Mocktar. Valence M. K. Ndesendo, Thirumala Govender. Pegylated oleic acid: A promising amphiphilic polymer for nanoantibiotic Delivery // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2017. – 112. – Р. 96–108. 5. Gregory Marslin, Ann Mary Revina, Vinoth Kumar Megraj Khandelwal, Krishnamoorthy Balakumar, Caroline J. Sheeba, Gregory Franklin. PEGylated ofloxacin nanoparticles render strong antibacterial activityagainst many clinically important human pathogens // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. – 2015. – Vol. 132. – Р. 62–70. 6. N. Elmarzugi, T. Adali, A. Bentaleb, E. Keleb, A. Mohamed, A. Hamza. Spectro-scopic characterization of PEG–DNA biocomplexes by FTIR // J. Appl. Pharm. Sci. – 2014. – 4 (08). – Р. 6–10. 7. E. Froehlich, J.S. Mandeville, C.M. Weinert, L. Kreplak, H.A. Tajmir-Riahi // Bundling and aggregation of DNA by cationic dendrimers // Biomacromolecules. – 2011. – 12. – Р. 511–517. 8. Gabor Pinter, Pal Horvath, Sandor Bujdoso, Ferenc Sztaricskai, Sandor Keki, Miklos Zsuga, Szilvia Kardos, Ferenc Rozgonyi and Pa´l Herczegh. Synthesis and antimicrobial activity of ciprofloxacin and norfloxacin permanently bonded to polyethylene glycol by a thiourea linker // The Journal of Antibiotics. – 2009. – 62. – Р. 113–116. 9. Yu-SenWang, Stephen Youngster, James Bausch, Rumin Zhang, Charles McNemar, and Daniel F. Wyss Identification of the Major Positional Isomer of Pegylated Interferon Alpha // Biochemistry. – 2000. – 39. – Р. 10634–10640. 10. Christian F. Jehn, Philipp Hemmati, Silvia Lehenbauer-Dehm, Sherko Kümmel ,Bernd Flath, Peter Schmid. Biweekly Pegylated Liposomal Doxorubicin (Caelyx) in Heavily Pretreated Metastatic Breast Cancer: A Phase 2 Study // Clinical Breast Cancer. – Vol. 16, No. 6. – Р. 514. 11. Tessa Trouchon, Sébastien Lefebvre. A Review of Enrofloxacin for Veterinary Use, Scientific Research Publishing Inc. - USC 1233 INRA. - Vetagro Sup, Veterinary School of Lyon. – Marcy l’Etoile. – France, 2016. – Р. 20. 12. Ковалев В. Ф., Волков И. Б., Виолин Б. В. и др. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. –М.: Агропромиздат, 1988. – 223 c. 13. B. Chakrabarty, A.K. Ghoshal, M.K. Purkait. Effect of molecular weight of PEG on membrane morphology and transport properties // Journal of Membrane Science. – 2008. – Vol. 309. –
Р. 209–221.